恒瑞医药：积极与FDA保持密切沟通，确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请

近日，恒瑞医药发布公告，该公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter）。回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。

完整回复信是业内通常所说的CRL,FDA会在CRL中说明可能存有的缺陷和风险，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。之前国内生物医药企业闯关FDA，也曾得到过CRL,但最终也获得了批准。

2024年5月，恒瑞第一次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。同年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症上市申请并获受理。

对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药表示，相关生产场地在2025年1月再次接受FDA检查，FDA核实去年发出CRL的检查中发现的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求，公司在规定时间内已对相关问题进行了积极回复，并一直与FDA保持密切沟通。公司将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症此次再次延期在美上市，对全球肝癌患者而言是一件颇为遗憾的事。

据了解，此次上市申请是基于一项国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）的积极结果，基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在2023年获得国家药监局（NMPA)批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为迄今为止获得最长中位总生存期（mOS）研究数据的治疗方案1-6。

2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）7。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据8，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月，患者生存获益再创新高。

目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已获国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（证据等级1，推荐A）和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南2024》（1A类证据，I级推荐）推荐用于晚期肝细胞癌人群的一线治疗9-10。2025年，该治疗方案又获全球最具影响力和国际权威性的肝细胞癌诊疗规范性指南之一《ESMO临床实践诊疗指南：肝细胞癌诊断、治疗、随访》的推荐用于晚期肝癌人群的一线治疗11。

参考文献：

1.Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate459): arandomised,multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 77–90.

2.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al.Atezolizumabplus bevacizumab inunresectable hepatocellular carcinoma. NEnglJ Med 2020;382: 1894–905.

3.Kelley RK,RimassaL, Cheng A-L, et al.Cabozantinibplusatezolizumabversus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): amulticentre, open-label,randomised,phase3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995–1008.

4.Llovet JM, Kudo M, Merle P, et al.Lenvatinibplus pembrolizumab versuslenvatinibplus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): arandomised, double-blind, phase 3 trial Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12):1399-1410.

5.Ren Z, Xu J, Bai Y, et al.Sintilimabplus a bevacizumabbiosimilar(IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32): arandomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

6.Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al.Tremelimumabplusdurvalumabin unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid.2022 Aug; 1(8): EVIDoa2100070.

7.Qin S, Chan SL, Gu S, et al.Camrelizumabplusrivoceranibversus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): arandomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.

8.Camrelizumab plusrivoceranibvs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. ASCO2024:Posterabstract 4110.

9.国家卫生健康委员会. 2024.原发性肝癌诊疗指南（2024版）.

10.中国临床肿瘤学会（CSCO）. 2024.原发性肝癌诊疗指南2024.

11.Ann Oncol. 2025 Feb20:S0923-7534(25)00073-0.